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 Mucopolysaccharidose de type I (Maladie de Hurler, Hurler-Scheie, Scheie)

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petite fee suzy
Petite fée de l'Arche
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MessageSujet: Mucopolysaccharidose de type I (Maladie de Hurler, Hurler-Scheie, Scheie)   Mar 13 Avr - 19:43

La mucopolysaccharidose de type I est due à un déficit en alpha-L-iduronidase.
La première description clinique de la forme sévère de la mucopolysaccharidose de type I, appelée maladie de Hurler, date de 1919 mais c’est seulement en 1952 qu’une surcharge en mucopolysaccharides a été mise en évidence et en 1970 que le déficit en alphaL-iduronidase a été identifié. En 1962, un phénotype modéré a été décrit sous le nom de maladie de Scheie.

La transmission de la mucopolysaccharidose de type I se fait sur le mode récessif autosomique : les deux parents sont porteurs sains d’une mutation sur le gène de l’alpha-L-iduronidase ; leur risque d’avoir un enfant atteint de mucopolysaccharidose de type I est statistiquement de 25% à chaque grossesse.

L’incidence de la maladie est estimée à 1/100 000 à 1/280 000 naissances.

Dans l’immense majorité des cas, l’enfant naît après une grossesse et un accouchement normaux, l’examen néonatal est normal. Les signes cliniques évocateurs de la maladie vont apparaître dans les deux premières années de vie.
Il est extrêmement important d’évoquer le diagnostic rapidement car les possibilités thérapeutiques dépendent de la précocité du diagnostic. D’autre part, l’efficacité des traitements proposés sera d’autant plus importante que leur mise en œuvre aura été précoce.
Le diagnostic doit être évoqué devant l’association de signes cliniques souvent non spécifiques, comportant la survenue de hernies inguinales et/ou ombilicales chez un nourrisson non ancien prématuré, d’un encombrement rhinopharyngé chronique avec infections rhinopharyngées et bronchitiques répétées, otites séro-muqueuses conduisant à une hypoacousie et l’existence d’une avance staturo-pondérale qui conduit souvent à rassurer à tort les parents. Le motif de consultation peut-être l’existence d’une cyphose dorso-lombaire lors de l’acquisition de la position assise correspondant radiologiquement à une hypoplasie antéro-supérieure caractéristique des vertèbres dorso-lombaires, le plus souvent L1 ou L2. Plus rarement les signes d’appels sont l’existence d’une tache mongoloïde gigantesque quelle que soit l’origine ethnique du patient, d’un enraidissement articulaire progressif, la découverte d’opacité cornéenne ou de méga-cornée, ou la constatation d’une modification progressive de la morphologie faciale. La non spécificité et la nature des premiers signes cliniques font que les premiers avis demandés sont souvent chirurgicaux ou ORL.

Les signes spécifiques de la maladie comportent en premier lieu une dysmorphie faciale caractéristique. Il existe une macrocrânie avec saillie des bosses frontales et scaphocéphalie. Les sourcils, bas implantés, sont épais et les cheveux hirsutes. L’ensellure nasale est marquée avec des narines larges et anteversées. Il existe souvent un hypertélorisme. Les lèvres sont épaisses, la respiration se fait bouche ouverte. Il existe une macroglossie responsable de diastème dentaire progressivement croissant, une hyperplasie gingivale non inflammatoire responsable d’inclusions dentaires et le développement de kystes folliculaires liés aux germes des molaires. Le cou est court avec la tête rentrée dans les épaules. Les membres sont trapus avec des extrémités très courtes. L’abdomen est proéminent, hypotonique, avec diastasis étroit et souvent une hernie ombilicale. Alors que l’avance staturo-pondérale est classique dans les deux premières années de vie, il existe ensuite une cassure progressive de la croissance aboutissant à un nanisme sévère avec une taille inférieure à 1,40m.

Les manifestations gastro-intestinales
Elles comportent des hernies inguinales et ombilicales fréquentes qui récidivent généralement après cure chirurgicale. L’hépatomégalie plus ou moins importante s’accompagne souvent d’une splénomégalie. Cette hépatosplénomégalie s’aggrave au cours du temps. Elle ne s’accompagne pas généralement de dysfonctionnement hépatique. Une diarrhée chronique et intraitable due à l’atteinte du système nerveux autonome et à l’infiltration de la muqueuse peut devenir extrêmement invalidante. Il peut exister l’alternance de diarrhées et de constipations. Les douleurs abdominales sont fréquentes. Les troubles de la mastication et de la déglutition sont à surveiller et apparaissent au cours de l’évolution.

Les manifestations ORL et pulmonaires
L’infiltration progressive du tissu adénoïdien, de l’arbre trachéobronchique, des amygdales est responsable d’un encombrement nasal chronique avec respiration bruyante, bouche ouverte et infections récidivantes des voies aériennes supérieures, et de l’apparition d’un syndrome respiratoire obstructif avec apnée du sommeil. L’infiltration progressive de l’interstitium pulmonaire conduit à une pneumopathie interstitielle responsable d’un syndrome restrictif. De plus, la rigidité et l’écrasement antéro-supérieur du grill costal associé à la distension abdominale entraînent une gêne respiratoire par diminution de l’ampliation thoracique. L’ensemble de ces manifestations conduit donc à une insuffisance respiratoire mixte.

Les manifestations cardiaques
Les premières manifestations cardiaques comportent un épaississement des valves aortiques et mitrales conduisant à une insuffisance mitrale et/ou à une insuffisance aortique puis à un rétrécissement mitral et/ou à un rétrécissement aortique. Ces anomalies valvulaires nécessitent une prophylaxie rigoureuse de l’endocardite infectieuse. Les autres complications cardiaques sont une myocardiopathie hypertrophique développée initialement au dépend du ventricule gauche, le développement d’une hypertension artérielle pulmonaire et l’apparition de rétrécissements coronariens faisant courir le risque d’infarctus précoces du myocarde même si cela n’a été que peu observé.

Les manifestations ostéo-articulaires
Les manifestations ostéo-articulaires sont extrêmement invalidantes. Elles comportent l’apparition d’un enraidissement articulaire d’aggravation croissante conduisant à un flexum du coude et du genou, une limitation importante des mouvements d’abduction et d’anté-pulsion des épaules, une limitation des mouvements de pronosupination. Au niveau des doigts, l’enraidissement des articulations interphalangiennes proximales et distales réalise au maximum un aspect de main en griffe, aggravé par la compression du nerf médian au niveau du canal carpien. Il existe également une limitation précoce de la flexion des métacarpo-phalangiennes. Ces rétractions articulaires sont responsables d’une gêne fonctionnelle importante. L’enraidissement des chevilles est responsable d’une marche sur la pointe des pieds. Celle-ci peut-être présente même en l’absence d’ enraidissement important des chevilles du fait d’une compensation de l’équilibre en raison de l’existence d’un flexum de genou et/ou d’un flexum de hanche. Ces rétractions articulaires résultent probablement de la combinaison de la dysplasie métaphysaire et de l’épaississement des capsules articulaires par l’accumulation des glycosaminoglycanes. Cet enraidissement articulaire progressif peut constituer un signe d’appel de la maladie en particulier dans les formes les moins sévères. Au niveau du bassin, il existe une dysplasie fémorale et cotyloïdienne avec coxa valga qui aboutit à une luxation de hanche. Le développement d’un genu valgum est fréquent. L’atteinte vertébrale se traduit par une cyphoscoliose thoraco-lombaire nécessitant des traitements orthopédiques lourds. Au niveau cervical, une instabilité atlo-axoïdienne peut nécessiter une arthrodèse C1C2.
L’aspect radiologique caractéristique réalise le tableau de dysostose multiple. Sur les radiographies non numérisées, la trame est trop visible d’aspect ostéomalacique. Au niveau des os longs, les diaphyses sont élargies, les métaphyses sont irrégulières et les épiphyses peu développées. Au niveau du bassin, il existe une coxa valga bilatérale avec dysplasie des têtes fémorales, le bassin est étroit, dysplasique avec des toits de cotyle obliques et irréguliers. La radiographie de la colonne dorso-lombaire est caractéristique : les corps vertébraux sont ovoïdes ; au niveau de la charnière dorso-lombaire (D12 à L3), ils présentent une hypoplasie antéro-supérieure réalisant l’image dite en marteau, en enclume ou en rostre. La radiographie des mains est également caractéristique avec initialement un aspect conique puis un aspect effilé grignoté en sucre d’orge des extrémités fertiles des métacarpiens, c’est-à-dire de l’extrémité proximale des deuxième, troisième, quatrième et cinquième métacarpiens et de l’extrémité distale du métacarpien du pouce. Les côtes sont élargies dans leur deux tiers antérieurs réalisant un aspect en rame ou en palette. Le crâne volumineux, scaphocéphale avec une hyperostose de la voûte, une platybasie et une grande selle turcique déformée en J ou en oméga. Les lésions radiologiques sont plus importantes dans les formes les plus sévères de la maladie.

Les manifestations neuro-sensorielles
Elles sont d’importance variable en fonction de la sévérité de la maladie.
La surdité est quasi constante, de type mixte avec une composante liée aux otites séreuses, à l’encombrement chronique, une composante liée aux modifications osseuses au niveau de la chaîne des osselets et une composante liée à l’atteinte des cellules sensorielles.
Sur le plan ophtalmologique, les opacités cornéennes s’aggravent au cours du temps et sont responsables de photophobie et d’une perte progressive de l’acuité visuelle non corrigeable. Le glaucome par infiltration du trabeculum est une complication à surveiller. Une rétinopathie et une atrophie optique sont fréquentes.
Le syndrome du canal carpien, lié à une compression du nerf médian par infiltration ligamentaire, est une complication fréquente et précoce responsable de douleurs, de dysesthésies ou d’engourdissements en particulier la nuit entraînant des réveils nocturnes chez l’enfant puis d’une amyotrophie de l’éminence thénar et d’une faiblesse musculaire.

Dans les formes sévères, correspondant à la classification initiale de maladie de Hurler, il existe une dégradation psychomotrice progressive avec stagnation puis perte des acquisitions, aggravée par la constitution d’une hydrocéphalie.
Le trou occipital et le canal rachidien cervical sont généralement étroits ; il existe une infiltration progressive de la moelle épinière et des ligaments vertébraux pouvant conduire à une compression médullaire au niveau cervical. Ce risque peut-être augmenté en raison d’une luxation par instabilité atloïdo-axoïdienne.
Le scanner ou l’IRM cérébral peut montrer différentes anomalies. Le dépôt de mucopolysaccharides au niveau de la leptoméninge est responsable dans certains cas du développement d’une hydrocéphalie externe ou interne, de kystes arachnoïdiens. A un degré moindre, les dépôts de mucopolysaccharides sont responsables d’images hypodenses arrondies ou ovales dans la substance blanche, notamment au niveau des lobes pariétaux du corps calleux. La densité est la même que celle du liquide céphalorachidien. Dans certains cas, il existe des hypersignaux de la substance blanche traduisant une démyélinisation. Au cours du temps apparaît une atrophie cortico sous corticale d’importance variable.

Les formes dites modérées de la mucopolysaccharidose de type I se caractérisent par l’absence de régression psycho-intellectuelle, même si certains patients peuvent présenter un certain retard des acquisitions, et une dysmorphie moins marquée. A l’extrême, la morphologie faciale est normale avec simplement un cou court et une taille définitive comprise entre 1,50m et 1,60m. En revanche, toutes les complications viscérales, en particulier cardiaques et respiratoires, ou neuro-sensorielles (complications ophtalmologiques, auditives, syndrome du canal carpien, compressions médullaires) émaillent l’évolution de ces formes dites modérées.

L’étude des glycosaminoglycanes (mucopolysaccharides) urinaires permet d’orienter le diagnostic. Les patients ont une excrétion accrue et qualitativement anormale (présence de dermatane sulfate et d’héparane sulfate). Ces anomalies ne permettent pas de distinguer la mucopolysaccharidose de type I de celle de type II. Les patients les plus jeunes et présentant une forme sévère ont une excrétion très élevée. Par contre, l’excrétion peut être peu augmentée chez les patients les plus modérés.
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du déficit en alpha-L-iduronidase dans les leucocytes, dans le sérum ou dans les fibroblastes en culture. La valeur de l’activité enzymatique ne permet pas de distinguer les formes sévères des formes modérées.

L’étude du gène de l’alpha-L-iduronidase permet seulement dans certains cas de prédire la sévérité du phénotype. La caractérisation des mutations dans une famille peut permettre la recherche des hétérozygotes.

Le diagnostic prénatal est possible par détermination de l’activité alpha-L-iduronidase ou la recherche des mutations identifiées chez le cas index, le plus souvent dans les villosités choriales prélevées vers 10-12 semaines d’aménorrhée (longueur crânio-caudale : 35-45 mm) avec une étude en direct qui permet un résultat rapide (inférieur à 1 semaine) et une interruption médicale de grossesse précoce si nécessaire.

Traitement
Les traitements symptomatiques sont importants. Ils comportent une kinésithérapie articulaire visant à réduire et empêcher la constitution des enraidissements articulaires. Le traitement des otites séro-muqueuses nécessite souvent la réalisation d’une adénoïdectomie et la mise en place itérative de drain transtympaniques. Une amygdalectomie peut-être indiquée en cas d’amygdale obstructive. L’appareillage auditif est important et permet de préserver les possibilités de communication de l’enfant et de favoriser l’apprentissage. La prise en charge en orthophonie et en psychomotricité ainsi qu’un soutien éducatif pour les parents est extrêmement important. Les traitements orthopédiques comportent un traitement de la cyphoscoliose par corset et des chirurgies itératives (syndrome du canal carpien, doigt à ressaut, traitement de la dysplasie cotyloïdo-fémorale, traitement chirurgical de la cyphoscoliose…). Une décompression de la moelle cervicale ou la dérivation d’une hydrocéphalie peuvent être réalisées si nécessaire.


Les traitements spécifiques visant à corriger le déficit enzymatique sont d’une part la transplantation de cellule souche hématopoïétique et d’autre part le traitement enzymatique substitutif.

Transplantation de cellules souches hématopoïétique
Les premières transplantations de moelle osseuse pour la maladie de Hurler ont été réalisées dans les années 80. La transplantation assure un apport durable car auto-renouvelable de cellules hématopoïétiques normales qui diffusent dans l’ensemble de l’organisme. Les leucocytes et les cellules qui en dérivent synthétisent et répandent dans les espaces tissulaires l’enzyme déficiente qui était délivrée de cellule à cellule : elle pénètre dans la cellule puis à l’intérieur même du lysosome grâce au récepteur mannose 6 phosphate. Cependant, la diffusion de l’enzyme dans le système nerveux central est faible puisque d’une part la masse moléculaire de l’enzyme est trop élevée pour traverser la barrière hémato-encéphalique et que d’autre part les leucocytes ne la franchissent en nombre qu’en cas de lésion ou d’inflammation. De ce fait le traitement substitutif par transplantation médullaire peut permettre de prévenir les lésions neurologiques mais en aucun cas de corriger les dégâts cérébraux qui constituent donc une contre-indication à la greffe. Le système ostéo-articulaire est peu vascularisé et l’enzyme ne peut pas traverser la matrice intercellulaire du tissu cartilagineux et osseux expliquant la faible efficacité des transplantations médullaires sur les manifestations orthopédiques et articulaires. La transplantation médullaire, lorsqu’elle réussit, permet une amélioration clinique importante des signes viscéraux de la maladie (régression de l’hépatosplénomégalie et de l’encombrement respiratoire chronique, amélioration de l’enraidissement articulaire, amélioration de la dysmorphie ?). Le développement neuropsychologique est amélioré avec la possibilité de maintenir un apprentissage scolaire sensiblement normal chez les patients atteints de formes sévères ayant bénéficié d’une transplantation médullaire avant l’âge de deux ans et ayant un quotient de développement, au moment de la greffe, supérieur à 70. Après transplantation médullaire, des problèmes orthopédiques, d’intensité variable d’un patient à l’autre, persistent et nécessitent des corrections chirurgicales essentiellement au niveau du bassin et du rachis. Par ailleurs la croissance staturale est très variable d’un patient à l’autre. Les anomalies oculaires ne sont pas corrigées par la transplantation médullaire et un certain nombre de patients nécessiteront une greffe de cornée à l’âge adulte. Ce traitement par transplantation médullaire nécessite de trouver un donneur compatible et comporte une morbidité et une mortalité élevées.

Le traitement enzymatique substitutif
Grâce au progrès des techniques de génie génétique et la connaissance en 1992 de l’ANDc de l’alpha-L-iduronidase, l’alpha-L-iduronidase recombinante humaine a pu être produite en 1994 (dans des cellules CHO) et les études pré-cliniques chez les chiens atteints de mucopolysaccharidose de type I ont été conduites entre 1994 et 1996. Une première étude multicentrique américaine de phase I/II a permis le traitement de dix patients (9 forme sans atteinte cérébrale) âgés de 5 à 22 ans. Cette première étude a permis de mettre en évidence l’efficacité sur la surcharge et un profil de sécurité satisfaisant du traitement par rh-iduronidase (laronidase) à la dose de 100 UI/kg/sem.
Un essai multicentrique, international de phase III, randomisé, en double aveugle contre placebo a inclus 45 patients âgés de 6 à 43 ans. Cette étude a été suivie d’une phase d’extension en ouvert d’une durée de 5 ans. Cette étude a confirmé la capacité du traitement par laronidase à réduire la surcharge (diminution rapide des glycosaminoglycanes urinaires atteignant des valeurs normales ou à la limite supérieure de la normale, normalisation du volume splénique et hépatique). Les objectifs primaires de l’étude ont été atteints avec amélioration statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes et de la capacité vitale forcée. Dans le sous-groupe de patients présentant un syndrome d’apnées-hypopnées lors de l’inclusion, il existe une amélioration statistiquement significative.
La rh-iduronidase (Laronidase, Aldurazyme®) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché européenne en avril 2003 pour le «traitement des symptômes non neurologiques de la mucopolysaccharidose de type I ».
Un essai clinique de phase II, européen, multicentrique, en ouvert chez les enfants de moins de 5 ans a permis d’évaluer la tolérance et l’efficacité du traitement par laronidase chez les patients atteints de forme la plus sévère de mucopolysaccharidose de type I. 20 patients ont été inclus : 16 ont reçu 100 UI/kg/semaine pendant 1 an ; 4 ont reçu 100 UI/kg/semaine pendant 6 mois puis 200 UI/kg/semaine. La tolérance est satisfaisante pour les deux doses. L’augmentation de posologie permet une décroissance plus importante des glycosaminoglycanes urinaires. Les données concernant l’efficacité du traitement sur le plan cérébral sont encore en cours d’évaluation.

http://www.vml-asso.org/les-maladies-lysosomales/toutes-les-maladies/maladie-de-hurler-mps-i/detail-maladie-de-hurler.html
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