De transmission autosomique récessive, la maladie de Niemann-Pick est une maladie lysosomale due au déficit de l'activité de la sphingomyélinase acide, l'enzyme qui hydrolyse la sphingomyéline en céramide. Ce défaut est responsable de la surcharge des cellules en sphingomyéline. En raison de la présentation clinique, on distingue deux types de maladie de Niemann-Pick, le type A (fréquence en France d'environ 1/500 000) et le type B (fréquence en France d'environ 1/200 000).
Les formes de type A se caractérisent par un début dans la première année, avec des troubles digestifs, une altération de l'état général, une hépatosplénomégalie majeure, et une atteinte neurologique sévère (arrêt du développement psychomoteur, hypotonie).
La dégradation neurologique et les infections pulmonaires conduisent rapidement au décès.
Dans les formes de type B, l'âge de début est très variable (jusqu'à l'âge adulte) et le signe le plus constant est l'hépatosplénomégalie parfois associée à des signes pulmonaires.
Le diagnostic est confirmé grâce au dosage de l'activité de la sphingomyélinase acide. Un diagnostic prénatal est possible. Aujourd'hui, il n'existe pas de traitement spécifique; seul un traitement symptomatique peut être proposé.
Niemann-Pick Types A et B
Ils sont tous deux causés par le déficit d'un enzyme spécifique, la sphingomyelinase (ASM). Cet enzyme se trouve normalement dans des compartiments spéciaux, les lysosomes, à l'intérieur des cellules. Cet enzyme est nécessaire pour métaboliser un lipide appelé sphingomyéline. Si l'ASM est absent ou fonctionne mal, ce lipide ne peut pas être métabolisé correctement. Il s’accumule à l'intérieur de la cellule, pouvant causer sa mort et entraîner un dysfonctionnement des organes et systèmes atteints.
Bien que les types A et B soient causés tous deux par le même déficit enzymatique, le pronostic clinique est très différent pour ces deux groupes de patients. Le type A NP est une maladie neurologique grave qui, généralement, cause le décès vers l'âge de 2 ou 3 ans. La majorité des cas de maladie de Niemann-Pick semble être de type A.
Par contre, les patients atteints du type B ne présentent que peu ou pas d'atteintes neurologiques et peuvent survivre jusqu'à l'adolescence, voire l'âge adulte. La raison de cette grande différence entre les deux types de la maladie n'est pas réellement élucidée. On ne peut, pour l’instant, prédire exactement le degré de gravité de la maladie par les tests de l'enzyme.
Niemann-Pick Type C
La maladie de Niemann-Pick type C (totalement distincte des types A et B) est une lipidose lysosomale complexe avec hépatosplénomégalie et atteinte neurologique progressive. La prévalence à la naissance est estimée à environ 1/130 000. Il existe une hétérogénéité clinique extrême avec un âge de début variant entre la période périnatale et plus de 50 ans. Des anasarques foetaux ont été décrits (rares). La période néonatale est marquée dans 40% des cas par une hépatosplénomégalie associée à un ictère cholestatique prolongé qui généralement régresse spontanément mais évolue parfois vers une défaillance hépatique rapidement fatale. La découverte chez l'enfant d'une hépato- et/ou splénomégalie est un signe très fréquent, qui peut rester isolé pendant une période très variable, précédant l'apparition d'une symptomatologie neurologique dont l'âge de début et l'évolution vont déterminer la sévérité de la maladie. Dans la forme infantile sévère (20% des cas) l'atteinte neurologique débute avant 2 ans par un retard du développement moteur avec hypotonie suivi par une atteinte pyramidale. Dans les autres formes, très majoritaires, les signes neurologiques typiques sont : ataxie cérébelleuse et dysarthrie (très fréquents), cataplexie (20% des cas), dystonie (fréquent), ophtalmoplégie supranucléaire de la verticalité (quasi constant), comitialité (assez fréquente), et souvent démence progressive, avec un début entre 3 et 15 ans (formes infantiles tardives et juvéniles, 60-70% des cas) ou plus tardif (forme adulte, 10% des cas, avec troubles psychiatriques plus fréquents). L'évolution est marquée par une aggravation des signes neurologiques, l'apparition d'une dysphagie progressive pouvant aller jusqu'à justifier une gastrostomie, et souvent une atteinte pyramidale. L'hépatosplénomégalie peut être absente (10-15% des cas). Inversement de très rares adultes avec une splenomégalie isolée ont été décrits. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. Deux groupes de complémentation génétique ont été décrits. Le gène NPC1 (18q11, 57Kb, 25 exons) est muté dans 95% des familles concernées. Plus de 230 mutations ont été identifiées, dont certaines plus fréquentes : I1061T (20% des allèles), P1007A (phénotype « variant »). G992W est typique de la forme « Nova Scotia » (ancien type D). Le gène NPC2 (14q24.3, 13.5 Kb, 5 exons) n'est impliqué que dans quelques familles (22 décrites). Les protéines NPC1 et NPC2 semblent travailler de façon concertée au niveau du système endo-lysosomal pour faciliter le transport intracellulaire du cholestérol et d'autres molécules, mais leur fonction précise n'est pas encore connue. Quel que soit le gène muté, la lésion cellulaire caractéristique est représentée par une anomalie du transport intracellulaire du cholestérol exogène (LDL), avec accumulation lysosomale de cholestérol non estérifié et retard de mise en route des réactions d'homéostasie du cholestérol. Le diagnostic est réalisé par la mise en évidence de ces anomalies (en particulier par le « test à la filipine ») dans des fibroblastes en culture. La lésion biochimique est de sévérité variable : phénotype « classique » avec blocage très sévère des réactions d'estérification (85 % des cas), et « variant » avec altération modérée (15 % des cas). Il n'existe pas de corrélation étroite entre la clinique et la biochimie. Le diagnostic prénatal est plus facile par biologie moléculaire mais peut aussi être réalisé par biologie cellulaire (sauf dans les familles « variant »). Il n'existe pour l'instant pas de traitement spécifique. Les hypocholestérolémiants ont été testés et n'ont pas d'effet sur l'atteinte neurologique. Les résultats encourageants obtenus sur les modèles animaux (souris et chat) avec un inhibiteur de synthèse des glycolipides ont conduit à un essai clinique, encore en cours. Globalement le pronostic est d'autant plus sévère que l'atteinte neurologique se déclare tôt.
Niemman-Pick type D
A été trouvé parmi la population canadienne française de Yarmouth County, Nouvelle Ecosse. On pense qu’il s’agit d’une variante du type C. Des recherches généalogiques indiqueraient que Joseph Muise (1679-1729) et Marie Amirault (1684-1735) sont les ancêtres communs de tous les cas de type D.
Un type E Niemann-Pick a été décrit chez des adultes présentant certaines des modifications tissulaires et chimiques trouvées dans le type C, alors que les troubles cliniques, eux, ne s'étaient manifestés que tardivement à l'âge adulte.
On trouve la maladie de Niemann-Pick dans toutes les populations : Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, Asie, Australie. Cependant un nombre plus élevé de cas ont été signalés dans certaines populations :
*juive Ashkenaze (types A et B),
*canadienne française de Nouvelle-Ecosse (type D)
*du Maghreb (Tunisie, Maroc et Algérie) (type B),
*hispano-américaine du sud du Nouveau-Mexique et du Colorado (type C)
http://www.vml-asso.org/les-maladies-lysosomales/toutes-les-maladies/maladie-de-niemann-pick.html
Dim 3 Juil - 1:45